编者按：2022年4月8~13日，2022年美国癌症研究协会（AACR）年会以线上线下相结合的形式召开。在AACR 2022年会上的一项研究（摘要号CT105 ）报告了趋化因子调节(CKM)方案治疗结直肠癌肝转移患者的II期临床研究数据。首都医科大学附属北京友谊医院的杨鋆教授对该研究进行了点评。
研究概况
CT105 / 2 – Initial results of a phase II study evaluating a chemokine-modulatory (CKM) regimen in patients with colorectal cancer metastatic to the liver
评价趋化因子调节(CKM)方案治疗结直肠癌肝转移患者的II期临床研究的初步结果
背景：约20%～50%的结直肠癌 (CRC) 患者会发生肝转移，这类患者通常很容易对免疫检查点抑制剂 (ICI)发生耐药，预后较差。我们的初步数据显示IFNα和TLR3 配体的协同作用，可选择性增强肿瘤之间产生CD8+ T细胞 (CTL)吸引趋化因子的能力。基于这些数据和之前的研究表明肿瘤内CTL在CRC中的预后价值，我们假设联合使用IFNα2b和rintatolimod（用于静脉注射的选择性TLR3 配体）可以重新编程CTL和调节T细胞 (Treg)之间的吸引趋化因子以及由此产生的肝脏病灶中的免疫浸润模式。
方法：研究纳入不可切除的肝转移性CRC患者。患者既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和抗EGFR靶向治疗（如果 RAS wt）的治疗（Rx）。患者在第 1、2、3、8、9、10、15、16和17天接受IFNα2b静脉注射（每天2000万单位/平方米静脉注射）和rintatolimod（每天静脉注射 200 毫克）加口服塞来昔布（每天两次，每次 200毫克）。通过肝活检（前线治疗前和第24 ± 4 天）和D46的CT 成像 (RECIST v1.1) 进行疗效评估。主要终点是治疗前后CD8+ T细胞的变化（通过定量RT-PCR评估 CD8α 与管家基因HPRT的比率）。
结果：2018年4月至2020年10月期间，19名微卫星稳定 (MSS) CRC患者入组，15名接受治疗，12名可评估主要终点。大多数是男性（75%，N=9）和白人（92%，N=11）。诊断时的中位年龄为 65岁。大多数人之前曾接受过三种或三种以上的治疗（58%，N=7）。该研究达到主要研究终点，治疗后CD8a表达增加（p=0.046）。研究观察到CD8a/CD4（p=0.03）、CD8a/FOXP3（p<0.01）和 GZMB/FOXP3（p<0.01）的比率增加。
CTL吸引趋化因子CCL5 （p=0.08）、CXCL9（p=0.05）和CXCL10 （p=0.06）的表达增加，而Treg/MDSC引诱剂CXCL12（p=0.07）的表达在治疗后降低。中位 OS为10.5（90% CI 2.2～15.2）个月，中位PFS为1.5个月 (90% CI 1.4～1.8) 个月。没有观察到客观反应。治疗耐受性良好。在所有入组患者（N=19）中，74%的患者出现不良事件，最常见的是疲劳（58%）。3级或以上的不良事件很少见（5%）。年龄、性别、治疗线、RAS突变状态和肿瘤位置对CD8a变化或PFS没有显著影响。
结论：我们的研究表明，CKM方案可以重新编程MSS CRC肝转移患者的免疫抑制肿瘤微环境，从而提高这类患者免疫治疗的疗效。
专家热评：
一项来自Roswell Park综合癌症中心的Sarbajit Mukherjee教授等专家开展的趋化因子调节(CKM)方案治疗结直肠癌（CRC）肝转移的II期研究的最新数据，在2022年美国癌症研究协会(AACR)年会上作为重要海报内容发布了初步研究成果，并引起了学术界的广泛关注。
目前对于结直肠癌肝转移患者的后线治疗相关研究，均发现对免疫检查点抑制剂(ICI)存在不同程度的耐药性。而前期研究中发现IFNα 和TLR3 配体之间存在协同作用，可共同选择性地增强肿瘤之间CD8+T细胞(CTL)吸引趋化因子的能力。因而，该研究设计干扰素IFNα2b与rintatolimod（选择性Toll样受体3-“TLR3”激动剂）的组合–CKM方案，重编程CTL和调节T细胞(Treg)之间的吸引趋化因子，进而改善微卫星稳定 (MSS) 结直肠肝转移患者的免疫抑制肿瘤微环境，以期待CKM方案用于提高该类患者ICI治疗的有效性。
研究纳入15名接受治疗MSS的无法切除的复发性/转移性CRC肝转移患者，其中12名可评估主要终点（多数人此前曾接受过三种以上的治疗方案）。患者在第 1、2、3、8、9、10、15、16 和 17 天接受IFNα2b静脉注射和rintatolimod以及口服塞来昔布治疗。通过肝穿刺活检（前线治疗前和第24 ± 4天）和D46 的CT成像进行疗效评估。主要研究终点是CD8+T细胞的变化。结果提示治疗后CD8a表达增加：研究者观察到CD8a/CD4、CD8a/FOXP3和GZMB/FOXP3的比率增加。同时，CTL吸引趋化因子CCL5 (p=0.08)、CXCL9 (p=0.05)和CXCL10 (p=0.06) 水平增加，而Treg/MDSC诱导剂吸引CXCL12 (p=0.07)水平在治疗后降低。中位OS为10.5个月(90% CI 2.2～15.2)，中位PFS为1.5 月(90% CI 1.4, 1.8)。并且，CKM方案治疗患者耐受性良好，在所有入组患者中，仅5%患者出现3级及以上不良事件。
该研究通过全身Rintatolimod和干扰素-α2b的趋化因子调节(CKM)方案，选择性地重编程肝转移性结直肠癌患者的局部肿瘤微环境，增强细胞毒性T淋巴细胞而不是调节性T细胞的浸润，从而为此类难治性患者二三线以上治疗提供更多的思路。此外，Rintatolimod（Ampligen）是一种选择性TLR3激动剂，率先应用于HIV治疗，已有20年的发展历史，而目前对于COVID-19长期后遗症患者恢复性治疗的3期临床试验，取得一定效果。
该研究为微卫星稳定的肠癌肝转移的难治性患者提供了新的免疫治疗思路，并展示了较好的应用前景。
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